4-Aminopyridine
(4-AP)
A
presente investigação procurou
obter evidências eletrofisiológicas dos efeito do
4-AP na melhora das deficiências de condução central em um grupo de
pacientes com lesão medular (spinal cord
injury - SCI). O grupo foi
selecionado com base no fato de apresentarem déficits de condução central
dependentes da temperatura.
O
4-AP (dose total de 24-25mg) foi ministrado por via intravenosa a 6 mgh-1 ou 15
mgh-1 enquanto os potenciais somatossensórios evocados (somatosensory evoked
potential – SEP) e os potenciais motores evocados (motor evoked potential -
MEP) foram registrados como índices da condução central.
Dois
pacientes apresentaram aumentos acentuados na amplitude dos SEPs corticais,
e em um destes pacientes, o
4-AP resultou em um tempo de condução central reduzido do L1 para o córtex.
Quatro
pacientes apresentaram MEPs de amplitude elevada com redução concomitante no
indicativo de latência de condução aumentada nas vias corticoespinhal ou
corticobulboespinhal. Dois destes pacientes demonstraram um aumento no
recrutamento voluntário da unidade motora após a utilização do
4-AP.
Exames
clínicos revelaram redução da espasticidade (n
2), redução da dor (n 1),
aumentos das sensações (n 1),
melhora na movimentação das pernas (n 3)
e recuperação do controle voluntário do intestino (n
1). Estes resultados sustentam a hipótese de que o 4-AP produz benefícios
neurológicos em alguns pacientes com SCI.
Eles
também são consistentes com o conceito emergente de que a melhora farmacêutica
das deficiências de condução central causadas pela desmielinização focal
pode contribuir para o tratamento de um grupo de pacientes com SCI compressiva
ou decorrente de contusão.
O
4-aminopyridine (4-AP) foi
administrado em oito pacientes com lesão medular crônica, em uma experiência
terapêutica baseada na capacidade do medicamento de restaurar a condução dos
impulsos nas fibras nervosas desmielinizadas.
O
estudo foi realizado utilizando-se um projeto aleatório, polêmico e intermediário
para que cada paciente recebesse o medicamento e um placebo de veículo em
diferentes ocasiões, separadas por 2 semanas.
O
medicamento e o placebo foram ministrados por infusão por mais de 2 horas. Uma
dose total progressiva de 18.0 a 33.5 mg foi utilizada no decorrer do estudo.
Os
pacientes foram avaliados neurologicamente antes e depois da infusão. Dois
retornaram para uma segunda experiência após 4 meses e foram examinados
diariamente por 3 a 4 dias após a
infusão do medicamento.
Os
efeitos colaterais foram consistentes com os relatórios anteriores. A
administração do medicamento
foi associada a uma significativa melhora neurológica temporária em cinco dos
seis pacientes com lesão medular incompleta.
Nenhum
efeito foi detectado em dois casos de paraplegia completa e em um dos dois casos
de paraplegia incompleta severa/grave (classe B Frankel). As melhoras no estado
neurológico após a administração do medicamento incluíram um aumento de
controle motor e da capacidade sensória abaixo da lesão e a redução da dor
crônica e da espasticidade.
Os
efeitos persistiram até 48 horas após a infusão do medicamento e a maior
parte dos pacientes retornou ao estado de pré-infusão em 3 dias.
Comparados
a uma eliminação mais rápida do medicamento, estes efeitos neurológicos
prolongados parecem envolver uma resposta secundária e provavelmente não são
uma expressão direta do bloqueio dos canais de potássio.
A
CSRO (Canadian Spinal Research
Organization) de Experiências Experimentais patrocinou um estudo do 4-AP
realizado 1993 em Hamilton, Ontário, Canadá. O estudo envolveu apenas oito
pacientes, mas foi cuidadosamente controlado para que os efeitos do medicamento
pudessem ser estudados com uma distorção (bias) mínima.
Cada
voluntário recebeu o medicamento em uma ocasião e na segunda vez, duas semanas
antes ou duas depois, recebeu um "placebo", constituído de uma solução
com água e sal que não deveria ter nenhum efeito real.
O
medicamento e o placebo foram ministrados por meio de uma infusão em uma veia
do braço por um período de duas horas. Os pacientes foram examinados antes e
depois do período de infusão. Os voluntários e os cientistas/médicos
envolvidos não sabiam se o medicamento ou o placebo tinham sido ministrados em
um determinado dia até a conclusão do estudo.
Dois
dos pacientes os quais mostraram algumas das respostas mais fortes na primeira
experiência, retornaram para uma segunda experiência após decorridos quatro
meses e eles foram examinados diariamente
por 3-4 dias após a infusão do medicamento.
Os
paciente
Os
oito pacientes envolvidos no estudo apresentavam históricos médicos variados.
46 homens e 3 mulheres, com idades variando de 18 a 65 anos, faziam parte do
estudo.
Todos
apresentavam lesão crônica e o tempo que haviam adquirido suas lesões variava
entre um e meio a 10 anos. O tipo de lesão também variava muito, incluindo
casos de lesão completa, torácica e cervical.
Todos,
exceto dois pacientes, estavam sob medicação para dor e/ou espasticidade. Foi
necessário que suspendessem toda medicação regular durante o período de
tratamento e avaliação experimental a fim de se evitar qualquer tipo de interação
possível com o medicamento experimental. O estudo foi aprovado pelo comitê de
supervisão do hospital e pelo Health
Protection Branch (Agência de Proteção à Saúde) do Canadá.
Todos
os pacientes foram informados dos riscos potenciais do estudo experimental e
deram seu consentimento. A Administração dos Resultados do medicamento foi
associada a uma significativa, mas temporária, melhora nas funções de cinco
dos seis pacientes com lesão medular incompleta. Não foi detectado nenhum
efeito em dois casos de paraplegia completa e em um dos dois casos mais graves
de paraplegia incompleta.
As
melhoras nas funções após a administração do medicamento incluíram um
aumento no controle e sustentabilidade dos movimentos, aumento na capacidade
sensória abaixo da lesão e uma redução da dor crônica e da espasticidade
Os
efeitos persistiram até 48 horas após a infusão do medicamento e a maior
parte dos pacientes retornaram à condição anterior em 3 dias. Este foi um dos
aspectos mais surpreendentes e excitantes do estudo visto que, a partir de tudo
que se conhecia previamente em relação ao medicamento e seus efeitos no corpo,
esperava-se que qualquer benefício duraria apenas algumas horas. O nível de
4-AP restante na circulação de dois pacientes foi medido por meio de uma série
de amostras de sangue e foi possível verificar que o medicamento foi eliminado
na urina no dia seguinte à sua administração. A persistência dos efeitos benéficos
por dois dias foi, portanto, um dos aspectos mais intrigantes dos resultados
porque sugeriu que o 4-AP estava se alterando no sistema nervoso de maneira que
durava mais que a presença do próprio medicamento.
Não
sabemos exatamente como ele fez isso, embora seja possível que ele possa afetar
a comunicação entre as células nervosas por períodos de tempo mais longos,
devido ao que já é conhecido sobre seus efeitos nas membranas nervosas.
Outra
principal fonte de excitação que surgiu a partir dos resultados do estudo
foram os efeitos profundos observados por três dos pacientes na redução da
dor e do desconforto em seus membros.
Este
foi outro aspecto inesperado e algo que pode estimular o desenvolvimentos futuro
do medicamento mais do que qualquer outra descoberta, visto que o problema da
dor e do desconforto a longo prazo em pacientes com lesões medulares é um dos
problemas para os quais não existem soluções muito eficientes. Além disso, o
medicamento produziu uma redução profunda e de longa duração da
espasticidade em alguns pacientes, e isto pode representar uma outra aplicação
prática do 4-AP.
O
efeito colateral mais freqüente do medicamento foi o desconforto no braço em
que o medicamento foi injetado. Este desconforto variou nos diferentes pacientes
desde não mais do que o normalmente esperado com qualquer tipo de infusão
intravenosa até uma ardência mais forte e uma dor queimadora (queimação),
suficientemente forte para exigir a suspensão da administração do medicamento
em um paciente. Três dos pacientes relataram que não tiveram nenhuma sensação
incomum no braço ou qualquer outro efeito colateral negativo. Dois pacientes
com dor e queimação forte no braço também experimentaram uma certa ansiedade
e estado febril ao final do período da infusão. Dois relataram sensações
posteriores de queimação nas áreas da pele abaixo do nível da lesão que
duraram uma ou duas horas durante a noite seguinte à infusão.
Nenhum
outro efeito colateral do medicamento foi detectado no decorrer do estudo.
O
problema da dor no local da infusão foi específico à maneira como o
medicamento foi ministrado para o estudo científico, e ele foi ministrado desta
maneira para permitir um controle melhor e mais rápido da quantidade
administrada.
Este
problema não representa uma limitação séria na aplicação do medicamento
que, na forma prática, seria ministrado como um comprimido ou cápsula ao invés
de injeção. Está claro a partir deste trabalho (e de outros estudos que o
precederam) que algumas pessoas são mais sensíveis ao 4-AP do que outras. A
tontura e outros efeitos colaterais observados em doses mais elevadas fornecem
sinais antecipados valiosos de aproximação do limite da dose segura em
determinados pacientes.
É
bastante conhecido que este é um material potencialmente perigoso em doses mais
elevadas uma vez que pode promover convulsões através da super estimulação
do sistema nervoso. É vital controlar a dose com muito cuidado e o conhecimento
antecipado dos principais efeitos colaterais é o segredo para se evitar
overdoses.
Qualquer
medicamento desenvolvido para ser utilizado pelo público em geral deve passar
por um longo e caro processo de desenvolvimento e testes antes de ser aprovado.
Neste caso, nós temos a felicidade de parte do trabalho base realizado com o
4-AP estar sendo examinado em outras condições, particularmente nos casos de
esclerose múltipla.
O
próximo passo definitivo deve ser o teste do medicamento em um maior número de
voluntários, a fabricação do medicamento em forma de comprimidos e o
acompanhamento por vários dias ou semanas para descobrir se os seus efeitos são
estáveis ou se podem mudar de uma
maneira ou de outra com doses repetidas.
Este
estágio é o mais excitante visto que determinará se há ou não realmente um
benefício clínico que seja
verdadeiramente expressivo, que possa constituir uma melhora na qualidade de
vida para um número significativo de pessoas com lesão medular crônica (chronic
spinal cord injury).
Copyright
A9 1996, Canadian Spinal Research
Organization (CSRO). Todos os direitos reservados.
Relatórios
recentes sobre um tratamento com medicamentos experimentais para indivíduos com
SCI têm suscitado muito interesse dentro da comunidade SCI. Primeiramente
testado em pessoas portadoras de esclerose múltipla (multiple sclerosis - MS),
o 4-AP aumenta algumas funções neurológicas em alguns pacientes. Devido às
similaridades na estrutura das fibras nervosas danificadas entre as pessoas com
MS e com SCI, atualmente os pesquisadores têm testado o medicamento em
aproximadamente 100 pessoas com SCI.
Abaixo
relatamos os resultados impressionantes obtidos com os testes:
Em
alguns indivíduos, a função motora e/ou sensória melhorou. Em alguns casos a
melhora foi relativamente menor, mas em outros foi muito dramática, por
exemplo, uma pessoa recuperou o controle da funções do intestino após 14 anos
de controle reduzido e conseguiu ficar em pé (com um apoio) pela primeira vez.
As
boas notícias não param por aí:
O
4-AP também resultou em uma pequena redução da espasticidade ou dor crônica
em algumas pessoas e possibilitou que outras retornassem ao trabalho. O
tratamento com este medicamento é apenas experimental e estas descobertas são
muito preliminares. Análises iniciais mostram que o
4-AP não é eletivo para todas as pessoas; ele pode apresentar melhores
resultados em pessoas com lesões incompletas.
Andrew
R. Blight, Ph.D., cientista e pesquisador da University
of North Carolina, na cidade de Chapel
Hill, tem se dedicado à pesquisa do 4-AP há muitos anos.
Ele
explica, "o 4-AP é um promissor medicamento e provavelmente será valioso
para determinadas pessoas, mas devemos lembrar que ele aumenta a função, mas não
ocasiona a cura da lesão neural."
Na
medula sem lesões, as células nervosas saudáveis geram sinais elétricos que
se movimentam por toda a extensão da célula (axônio). Uma cobertura de
gordura (bainha de mielina) ajuda o sinal elétrico a viajar rapidamente. Alguns
axônios são muito compridos e o sinal elétrico deve percorrer todo o
comprimento. Se a doença ou o trauma danificou a célula nervosa (em
particular, a bainha de mielina), o sinal elétrico pode não alcançar as
extremidades do axônio. Desta forma, a célula danificada pode não funcionar
apropriadamente e os sinais contendo as informações podem não alcançar as células
adjacentes. Estudos laboratoriais anteriores testando os efeitos de vários
medicamentos em células nervosas danificadas descobriram que 4-AP ajudou alguns
tipos de células nervosas danificadas a manterem a atividade elétrica e química.
Sob a influência deste medicamento,
estas fibras neurais aumentaram suas atividades a um nível que teve um efeito
surpreendente. O Dr. Blight e seus colegas começaram a testar o 4-AP em animais
com SCI. Outros pesquisadores haviam testado a substância em pessoas com MS
(esclerose múltipla), uma doença neurológica. Os resultados de todos estes
estudos foram promissores. Em colaboração com o Dr. Blight, Keith C. Hayes,
Ph.D., diretor de pesquisas no Parkwood
Hospital, em London, Ontário, Canadá, começou a testar o medicamento em
algumas pessoas com SCI.
Os
níveis de dosagem utilizados nestes estudos foram conservadores; os
pesquisadores utilizaram pequenas quantidades para testar a segurança do 4-AP.
Atualmente, os estudos têm avançado para níveis de dosagens terapêuticas.
Além
das alterações relacionadas na caixa do medicamento, uma surpreendente
descoberta inicial foi o efeito do medicamento na espasticidade e dor. Vários
pacientes relataram um alívio em seu nível usual de espasticidade ou dor após
a administração do 4-AP. Um dos indivíduos apresentou uma redução bastante
significativa da espasticidade; o que permitiu que se vestisse sem a ajuda de
alguém. Uma vez que o medicamento aumenta a atividade elétrica das fibras
nervosas, os pesquisadores estavam preocupados que o 4-AP pudesse aumentar
a espasticidade ou dor. Felizmente, o medicamento surtiu o efeito oposto!
Ao
descrever os efeitos, o Dr. Hayes afirma, "o 4-AP apresenta uma ação
bastante ampla no sistema nervoso central e pode ser útil para uma ou mais
deficiências. Os benefícios funcionais variam devido às diferenças das lesões
e danos nervosos. "Nem todas as pessoas que recebem o medicamento
experimentaram melhoras nas funções motoras e sensoriais ou uma redução na
espasticidade ou dor. Ron Cohen, M.D., presidente da Acorda
Therapeutics, empresa que patrocina um estudo clínico sobre o 4-AP,
antecipa que a substância pode ter efeitos benéficos em até um terço das
pessoas com SCI. O Dr. Hayes faz uma recapitulação dos benefícios explicando
que "cerca de um terço dos pacientes que participaram dos estudos
preliminares ficaram tão satisfeitos com o resultado da utilização do 4-AP
que queriam ter acesso ao medicamento de maneira permanente.
Devido
ao fato de o 4-AP afetar o sistema nervoso, a substância requer uma administração
cuidadosa. As pessoas podem tomar o medicamento por via oral, mas os
pesquisadores devem testar e avaliar cuidadosamente as dosagens. A razão para
isto é que todo medicamento que estimula o sistema nervoso pode também super
estimulá-lo. Isto poderá resultar em convulsões, um efeito colateral
extremamente sério e extremamente prejudicial. Nos estudos realizados em relação
à MS (esclerose múltipla), vários pacientes passaram por este problema.
Embora nenhum paciente com SCI tenha relatado este efeito colateral, os
pesquisadores devem conduzir mais estudos a fim
de determinar se é um problema possível de doses terapêuticas. Os
efeitos colaterais menores do 4-AP incluem aqueles que em geral acompanham
muitos tipos de medicamentos: tontura, transpiração, dores gástricas e
sintomas psicológicos, tal como a ansiedade.
Algumas
pessoas podem ser hipersensíveis ao medicamento e devem tomar doses iniciais
pequenas para testar as reações alérgicas. Não são conhecidos efeitos
colaterais a longo prazo, entretanto, é necessário que se realizem mais testes
a longo prazo com o intuito de investigar esta questão.
Outras
preocupações dizem respeito às questões relacionadas à quantidade da dose
ótima e se esta será a mesma para todas as pessoas com SCI. Além disso,
precisamos saber (1) quanto tempo o medicamento permanece na corrente sangüínea
e (2) quanto tempo duram seus efeitos.
Os
dados obtidos em indivíduos sem SCI mostraram que o 4-AP permanece poucas horas
na corrente sangüínea. Entretanto, as descobertas obtidas em pessoas com SCI
indicaram que os benefícios do 4-AP podem durar até 48 horas. Jack L. Sepal,
M.D. do Long Beach (Calif.) VA Medical
Center, está avaliando atualmente as questões relacionadas à dosagem: a
taxa em que o medicamento é absorvido na corrente sangüínea após ser
ingerido por via oral, por quanto tempo o medicamento permanece na corrente sangüínea,
a relação entre os níveis sangüíneos e o tempo que os efeitos duram.
Conforme mostrado anteriormente pelo Dr. Sepal, as taxas em que os medicamentos
são absorvidos na corrente sangüínea e eliminados do sangue são diferentes
na pessoas com SCI.
Pesquisadores,
como o Dr. Blight, continuarão a examinar como as fibras neurais danificadas
funcionam (ou não) e como o medicamento 4-AP atesta tais fibras. Uma compreensão
melhor da biologia subjacente poderá levar a uma maior precisão na utilização
do 4-AP ou no desenvolvimento de outros medicamentos ou terapias. Os resultados
da pesquisa do 4-AP recentemente conduzida pelo Dr. Segal, Dr. Hayes e seus
colegas será publicado em breve. Planos para futuros estudos clínicos farão
parte destas descobertas. Estes estudos têm avaliado a utilização de uma
forma de liberação gradual (de acordo com a necessidade) de 4-AP, os efeitos
do 4-AP nas funções cardíacas e na capacidade de locomoção e a farmacologia
do 4-AP.
Um
importante passo a ser tomado a seguir no processo de pesquisa e desenvolvimento
é a conclusão de estudos clínicos em grande escala para testar o medicamento
em uma população significativamente grande de indivíduos com SCI.
Os
pesquisadores deverão realizar testes com dados cientificamente controlados e
analisados diante dos quais a Food and
Drug Administration (FDA) considerará ou aprovará a utilização de uma
nova substância. Estes estudos em grande escala também serão necessários
para ajudar a determinar as doses ótimas e seguras. O medicamento permanece no
sistema sangüíneo por algumas horas até um dia; portanto, para se obter
efeitos contínuos, as pessoas deverão ingeri-lo reiteradamente.
Os
cientistas devem determinar a taxa ótima e segura das doses repetidas. A Acorda
Therapeutics está patrocinando uma experiência clínica. Dependendo dos
resultados, a empresa provavelmente planejará e organizará um estudo em grande
escala que com certeza incluirá 10-15 clínicas principais de reabilitação de
SCI. O Dr. Cohen lembra ainda que "é importante que os interessados no
4-AP lembrem-se que os medicamentos que parecem promissores em experiências
iniciais com humanos, algumas vezes, revelam-se ineficazes ou
insuficientemente seguros quando estudados em experiências mais abrangentes.
Estamos
encorajados pelo resultados obtidos até o momento, mas estes resultados devem
ser validados em estudos mais
abrangentes. Nosso objetivo é concluir o processo de experiências clínicas o
mais rapidamente possível com a melhor qualidade possível. Tais procedimentos
assegurarão que o 4-AP chegue ao mercado rapidamente (supondo-se resultados
positivos) para que todos possam se beneficiar do mesmo e possam ter acesso a
ele.
O
Dr. Hayes resume a pesquisa relacionada ao 4-AP: “O progresso dos estudos
continua ao nos encorajar; existe o potencial para o benefício terapêutico,
entretanto, devemos aguardar um teste definitivo. Diversos esforços estão
sendo coordenados para a execução de um teste bastante abrangente que fornecerá
resultados definitivos. Após receberem o 4-AP, as pessoas com SCI relataram
algumas das seguintes alterações: